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泌尿生殖系统肿瘤

宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌和结直肠癌的第3个常见的恶性肿瘤,在发展中国家是仅次于乳腺癌居第2位常见的恶性肿瘤,是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。 2008年全球估计新发宫颈癌病例52.98万,死亡病例25.51万人,其中85%新发病例在发展中国家(Jemal,2011)。随着宫颈癌筛查的开 展,发达国家宫颈癌的发病率及死亡率明显下降。宫颈癌的发病率有明显的地区差异,我国宫颈癌分布主要在中部地区,农村高于城市,山区高于平原,全国高发区 有江西铜鼓,湖北五峰,陕西略阳。

病因

宫颈癌是目前唯一一个病因明确的妇科恶性肿瘤,与高危型人乳头瘤病毒(human papillomaviruses, HPV)的持续感染相关。HPV病毒是 一种双链DNA病毒,具有球形外壳,直径55nm,主要感染皮肤粘膜上皮,导致不同病变。目前已经鉴定的HPV病毒超过200种,至少30种与生殖道粘膜 感染相关。HPV妇女一生中80%可感染HPV,通常在8-10个月内被自然清除,只有少数(5%)妇女呈持续感染状态。根据HPV病毒与宫颈癌的 关系分为高危型和低危型,高危型与宫颈癌相关,常见的亚型有:16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、 67、68、73、82,宫颈鳞状细胞癌中HPV16型最多见,其次是18、45、31和33型;宫颈腺癌中HPV18和45亚型较常见。低危型与生殖道 疣相关,常见的亚型有:6、11、40、42、43、44、53、54、57、61、62、70、72、81、83、CP6108、MM4、MM7、 MM9、MM9等。

高危因素

宫颈癌相 关的其它高危因素有:1. 性行为:过早开始性生活,多个性伴侣;2. 月经及分娩因素:经期卫生不良,经期延长,早婚,早育,多产等;3. 性传播疾病导致的宫颈炎症对宫颈的长期刺激; 4. 吸烟:摄入尼古丁降低机体的免疫力,影响对HPV感染的清除,导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加; 5. 长期服用口服避孕药:服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍; 6. 免疫缺陷与抑制:HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高; 7. 其它病毒感染:疱疹病毒II型(HSV-II)与宫颈癌病因的联系不能排除。

病理

宫颈癌中常见的是鳞状上皮细胞癌,20世纪60年代宫颈鳞癌占90%~95%; 其余为腺癌,约占5%~10%。近年来宫颈腺癌的发病率有上升趋势, 20世纪90年代宫颈鳞癌占75%,而腺癌约占25%。

宫颈鳞状细胞癌的好发部位为宫颈阴道部鳞状上皮与宫颈管柱状上皮交界处(鳞-柱交界)。在正常生理情况下,鳞-柱交界随体内雌激素水平变化而上下移动,当 雌激素水平高时,柱状上皮向外扩展,占据一部分宫颈阴道部,当雌激素水平低落时,柱状上皮向上移至宫颈管,这一鳞-柱上下移动的区域称为移行带。在移行带 形成过程中,其表面被覆的柱状上皮被鳞状上皮所代替。鳞状上皮代替柱状上皮的机制有两种:①鳞状上皮化生(squamous metaplasia):当鳞柱交界位于宫颈阴道部时,暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响,移行带柱状上皮下未分化储备细胞开始增生,并逐渐转化为鳞状 上皮,柱状上皮随之脱落,而被复层鳞状细胞所代替。②鳞状上皮化(squamous epithelization):宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间,直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。此时如有某些外来致癌因素 刺激,或多次妊娠导致宫颈鳞-柱交界反复移动,以及宫颈裂伤、炎症时,移行带区活跃的未成熟细胞或增生的鳞状上皮可向非典型方向发展形成宫颈上皮内瘤样病 变,并继续发展成为镜下早期浸润癌和浸润癌。

(一)宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN) 是一组病变的统称,包括宫颈不典型增生和原位癌,为宫颈浸润癌的癌前期病变。宫颈不典型增生的病理特征是:鳞状上皮细胞分化不良、排列紊乱,细胞核增大深 染,有多核、分裂象异常等。根据异常细胞及其侵犯上皮的程度,宫颈不典型增生分为轻、中、重度。轻度不典型增生病变局限在上皮层的下1/3,细胞异型性较 轻,排列稍紊乱;中度为异型上皮占据上皮层的下2/3,细胞异型性明显,排列紊乱;重度为异型细胞超过上皮层的下2/3,但部分表层细胞分化尚正常,细胞 显著异型,失去极性。宫颈原位癌又称上皮内癌,其上皮全层极性消失,细胞显著异型,核大深染,染色质分布不均,有核分裂象,但病变仍限于上皮层内,未穿透 基底膜,无间质浸润。异型细胞还可沿着宫颈腺腔开口进入腺体,代替子宫颈腺体的柱状上皮,但腺体的基底膜不被破坏,这种情况称为宫颈原位癌累及腺体,仍属宫颈原位癌范畴。通常将CIN分为3级,CINⅠ级指轻度不典型增生,CINⅡ级指中度不典型增生,CIN Ⅲ级指重度不典型增生及原位癌。

(二)宫颈浸润癌1.宫颈鳞状细胞癌(1)镜下早期浸润癌:在原位癌的基础上,镜下发现有癌细胞小团似泪滴状,甚至锯齿状穿破基底膜,或进而出现膨胀性质 浸润,但浸润深度不超过5mm,宽度不超过7mm,且无癌灶互相融合现象,也无侵犯间质内血管迹象。(2)浸润癌:癌组织侵入间质的深度超过5mm,或在 淋巴管、血管中发现癌栓。根据细胞的分化程度又分为角化性大细胞型、非角化性大细胞型和小细胞型,这三型分别相当于分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。2.宫颈腺癌 来源于宫颈管表面和颈管内腺体的柱状上皮,主要有以下两型。(1)粘液腺癌:镜下见腺体结构,腺腔内有乳头状突起,腺上皮增生为多层,细胞低矮,异型性明 显,见核分裂象,细胞内含粘液。根据腺体结构形态和细胞异型性程度在组织学上分为高、中、低分化,即分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。粘液腺癌中有一种形态学上分化极其 良好的腺癌,称为宫颈恶性腺瘤或偏差极小的腺癌。肿瘤细胞貌似良性,其异型性极小。腺体由柱状上皮覆盖,表现为正常宫颈管粘膜腺体,腺体多,大小不一,形 态多变。肿瘤侵犯宫颈壁深层,并有间质反应包绕。此癌具有高度浸润的生长过程,患者预后差。(2)鳞腺癌:是储备细胞同时向腺癌和鳞癌方向发展而成,恶性 程度高,预后差。

转移途径

直接蔓延

向下侵犯阴道,向上可累及下段及宫体,向两侧扩散到子宫颈旁和阴道旁组织,向前后可侵犯膀胱及直肠。

淋巴转移

是子宫颈转移的主要途径,淋巴转移率与临床期别有关。最初受累的淋巴结有宫颈旁、闭孔、髂内、髂外淋巴结,称初程淋巴结转移组。继而受累的淋巴结有骶前、骼总、腹主动脉和腹股沟组淋巴结,称次程淋巴结转移组。晚期还可出现左锁骨上淋巴结转移。

血行转移

较少见,多发生在晚期。主要转移部位有肺、肝、骨等处。